高剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗中枢神经系统淋巴瘤

自体高剂量化疗联合造血干细胞移植在结内淋巴瘤的地位已经比较肯定，近年来在治疗PCNSL上的应用也逐渐增多，根据国际结外淋巴瘤研究组的的PCNSL研究计划的统计结果，采用造血干细胞移植的患者总的预后优于未采用移植的患者，但是由于进行移植的患者通常化疗敏感或获得化疗CR，一般情况较好，因此预后较好难以说明移植的作用。

造血干细胞移植的预处理化疗常见药物包括卡莫斯汀、噻替派、环磷酰胺、马法兰、阿糖胞苷以及依托泊苷等。BEAM方案是结内淋巴瘤的常用预处理方案。Brevet等报导6例PCNSL患者，一线采用MBVP方案(MTX，BCNU，VP-16，甲泼尼龙)化疗后，预处理采用BEAM方案，移植后采用全颅放疗，2年的OS为40%，但是神经系统毒性发生率较高33%。另两项研究，分别入组25例和28例患者，在自体移植BEAM方案预处理后，4年的OS 64%，2年的OS 55%。较常规化疗，BEAM方案预处理后的长期生存结果并没有显著的提高。

EA方案是美国加州大学Rubenstein带领的团队在等报道的有效预处理方案。在多中心研究中，共44例初治PCNSL患者，中位年龄61岁，采用利妥昔单抗、高剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺治疗，获得CR的患者采用EA方案(依托泊苷，阿糖胞苷)预处理治疗，总CR率为66%，2年的PFS为57%，中位随访4.9年，2年OS约为70%。

另一项可能有效的预处理方案是含有噻替派的方案，Feiburg的团队入组13例PCNSL患者，在一线高剂量甲氨蝶呤诱导化疗后，采用BCNU联合噻替派预处理，治疗后全颅放疗巩固，3年OS为77%，未出现明显神经系统毒性。此外在两项针对复发PCNSL患者的研究中，采用BCNU、噻替派和环磷酰胺联合预处理方案，不采用全颅放疗巩固，一项2年OS 45%，另一项3年OS为64%。

因此研究显示，含有噻替派的方案和EA方案均有研究作为PCNSL的预处理方案，哪个方案更有利于PCNSL患者的长期生存。目前正在开展的CALGB51101研究将解答这个问题，入组初治PCNSL患者均采用利妥昔单抗、高剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺方案诱导化疗，然后随机分入EA或BCNU联合噻替派预处理组，并行造血干细胞支持治疗。

四、靶向治疗和新药治疗

尽管结内淋巴瘤靶向治疗和新药治疗层出不穷，进展也日新月异。但是在PCNSL进展相对较慢，其主要原因是大多数药物难以通过血脑屏障，因此在颅内难以发挥外周的作用。

利妥昔单抗是原发结内DLBCL的标准一线治疗药物。研究显示，利妥昔单抗分子量较高，不易穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度是静脉血清浓度的0.1%～1%。但是进一步研究显示，当肿瘤生长到一定程度后，肿瘤局部的血脑屏障将收到较大破坏，单抗药物有可能达到肿瘤局部。在NCI/NABTT 2201研究中，利妥昔单抗单药治疗12例复发的PCNSL，4例CR，1例PR，ORR为42%，PFS 7.6个月，OS为47个月。说明利妥昔单抗是治疗复发PCNSL可能有效的药物。结合文献报道，Rubenstein等报道利妥昔单抗联合甲氨蝶呤和替莫唑胺，3年的OS为67%。在我院的替尼泊苷联合利妥昔单抗治疗研究中，加或不加利妥昔单抗治疗未显示出疗效优势。对于复发的PCNSL患者，Batchlor等报道前瞻性研究9例患者，CR率11%，PR率22%，中位PFS 3.7个月，说明即使对于复发难治患者，单药也有一定的疗效。但是目前还没有肯定证据表明利妥昔单抗会使PCNSL患者在远期生存上获益。

替莫唑胺是有效的治疗脑胶质瘤的靶向药物。单药治疗PCNSL患者，17例患者CR率可以达到47%，中位PFS 5个月，中位OS 21个月，说明替莫唑胺对于PCNSL患者有效。在Rubenstein的报道中，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤和替莫唑胺，CR率63%，3年的OS为67%。