甲癌基因突变能治愈吗

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甲癌基因突变能治愈吗?甲状腺癌源于甲状腺
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2018-07-23 18:14 阅读:1.08万

甲癌基因突变能治愈吗?甲状腺癌源于甲状腺内生长的恶性肿瘤或肿块,是最常见的内分泌恶性肿瘤,占所有人类恶性肿瘤的约4%。甲状腺癌1975年的发病率为4.9/100,000,而2015年仅美国就诊断出约62,450例新病例,是为数不多的发病率逐年增加的癌症。该病可发生于任何年龄组,20-55岁为高发年龄,其中超过7/10的甲状腺癌患者是女性。

甲状腺癌的病因尚有争议,异常的碘摄入及受到辐射可能是发病诱因。甲状腺癌患者的预后取决于以下几项因素:甲状腺癌的类型,肿瘤的大小,是否扩散或转移(尤其是距离甲状腺较远的地方),患者确诊时的年龄。

甲状腺癌的突变基因

下面是Cosmic数据库里甲状腺癌的常见的突变基因:

1.BRAF基因点突变

BRAF编码丝氨酸-苏氨酸激酶,其由RAS蛋白激活并转运结合到质膜后可以改变细胞的位置。甲状腺癌BRAF基因通过点突变而被激活,其中99%为BRAF V600E突变。BRAF与淋巴结转移,甲状腺外扩散,疾病晚期(III期和IV期)、癌复发、RAI-R、密切相关。

2.RET/PTC基因重排

RET基因在甲状腺髓样癌中与种系或者体细胞突变最为密切,而甲状腺乳头状癌也可能在第10号染色体上存在隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因变异与年龄或辐射暴露而患癌相关,在预后方面与淋巴结转移相关,但变异与肿瘤的低分化或未分化不相关。

3.RAS点突变

RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密码子核苷酸置换,与信号转导关系密切,介导从酪氨酸激酶到G蛋白偶联受体到MAPK和PI3K-AKT效应器的信号通路,调节细胞的分化、增殖和凋亡。RAS的突变可以使其与GTP(密码子12、13)的关系更加密切,或抑制自动催化的GTPase(密码子61)的功能。

这两种机制都会持续、异常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信号通路,继而导致肿瘤的发生。甲状腺肿瘤通常存在NRAS第61位密码子点突变或者HRAS第61位密码子点突变。

RAS在甲状腺良恶性肿瘤都存在,且与肿瘤惰性及侵袭性临床病程相关,其可作为癌细胞亚型的一个标记,显示形态学分化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。

甲状腺癌的治疗

甲状腺癌治疗的第一步通常是手术,用于清除全部或者大部分甲状腺癌,有利于防止癌症复发或转移。许多分化型甲状腺癌患者还需要接受放射性碘(I-131或RAI)消融治疗,以清除手术无法切除的分化行甲状腺癌组织,以及可能已经转移到其他部位的甲状腺癌细胞。对于全部或部分甲状腺切除的患者,需要进行甲状腺激素替代或补充治疗。而未分化型甲状腺癌还可接受外防射治疗。

放射性耐受(RAI-R)是甲状腺癌治疗中的一个严重问题,在分化型(DTC)和未分化型(ATC)的甲状腺癌以及至少30%的甲状腺髓样癌(MTC)病例中发现相同的问题。在最近大多数临床试验和Meta分析中均表明,新的分子靶向药物对RAI-R及手术不能治愈的甲状腺癌的疗效显示广阔前景。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为放射耐受时的新选择,开辟了代表甲状腺癌靶向治疗的新时代。

靶向治疗

靶向治疗是特异性地靶向某些突变基因,或者异常蛋白,对正常细胞损伤较小。目前FDA已批准4种靶向治疗药物用于甲状腺癌。

1.多靶点激酶抑制剂(TKI)

莫特塞尼(Motesanib)

Motesanib(AMG706)是一种有效的口服多激酶抑制剂,靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受体,同时具有抗血管生成及抗肿瘤活性。

一项motesanib的II期临床试验中,93名进行性、局部晚期或转移性、RAI抵抗的DTC(61% PTC, 18% HTC, 16% FTC)患者接受治疗。ORR(无CR)为14%,67%(n = 62)具有SD作为其最佳反应,35%的患者维持SD 24周或更长时间。在同一II期临床试验中,91例MTC患者(84%散发MTC)接受motesanib治疗,只有2%(n = 2)实现了PR,而81%具有SD。

阿昔替尼(Axitinib)

Axitinib是一种强效选择性第二代VEGFR-1/2/3抑制剂。

2008年一项II期临床试验中,60名患者(50%PTC,25%FTC,18%MTC和3%ATC)中的18名患者(30%)报告PR, 23名患者(38%)SD超过16周,中位PFS为18.1个月。最近发表的对同一队列患者的长期分析,中位OS为35个月,中位PFS为15个月。

另一项II期临床试验中,52例转移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中,中位OS为27.2个月,PFS为16.1个月,ORR为35%(18 PR),35%具有16周或更长的SD。尽管数据看起来令人鼓舞,但是没有对该药物进行进一步的研究。

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