揭开纤维瘤的遗传学秘密

发布时间: 2017-11-23      来源:飞华健康网     编辑:20541

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揭开纤维瘤的遗传学秘密,遗传是研究生物的基因与变异的科学,研究基因的结构、功能及其变异、传递和表达规律的学科,很多的纤维瘤患者想了解此疾病的遗传问题,那么今天我来揭开纤维瘤的遗传学秘密:

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纤维瘤病(NF)又称多发性神经纤维瘤病,属于皮肤综合征的一种类型,是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常,导致的多系统损害的一种常染色体显性遗传病。据文献报道,NF发病率约为3/10万~5/10万,患病率约为1/3000~1/3500。根据基因定位和临床表现,NF可分为NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型在儿童最为常见,占90百分之以上,基因定位于17q11.2区;NFⅡ型少见,基因定位于22q12.2区,两者均属肿瘤抑制基因,外显率100百分之,但可不完全,故临床表型多样,除家族遗传外,一半患者为散发新发基因突变所致。

目前,NF尚无有效的针对病因的治疗手段,主要为遗传咨询和对症治疗,但随着科学家对基因分子生物学发病机制研究的不断深入,实现基因和生物靶向治疗则为最终目标。以下就NF的临床表现以及基因分子生物学机制进展进行简要介绍。

NF的临床表现

1.皮肤症状NF的皮肤症状主要有:①皮肤牛奶咖啡斑,是NFⅠ型的重要体征,出生时即存在,可逐渐增多增大,形状不一,边缘清晰不整,不凸出皮肤(图1);青春期前有6个以上、直径>5mm的皮肤牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度诊断价值,全身和腋窝雀斑(图2)也具有诊断意义;②皮肤神经纤维瘤,在儿童期出现并逐渐增多,主要分布于躯干、四肢,多呈粉红色结节状隆起,有时带蒂,数目不定(图3)。

2.神经系统症状约半数患者会出现神经系统症状,主要由中枢或周围神经肿瘤压迫引起。NFⅠ型最常见的肿瘤为视神经胶质瘤;双侧听神经瘤(图4)是NFⅡ型的主要特征,其他脊髓和周围神经肿瘤也不少见。在儿童患者,还可出现智力低下、注意力缺陷及癫痫发作等。

3.眼部症状裂隙灯下虹膜可见粟粒状褐色小结节,边界清晰,即虹膜错构瘤,也称Lisch结节,可随年龄增大逐渐增多,至青春期后所有患者均可见,是NFⅠ型特有表现,视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。

4.其他骨骼系统常见先天性发育异常,包括先天性骨发育不全,脊柱侧突、前突和后凸畸形,骨皮质变薄,病理性骨折和胫骨假关节形成也较常见。肾上腺、肺、消化道及

纵隔等均可发生肿瘤。

NFⅠ型基因和致病生物学机制

NFⅠ型基因定位在17q11.2区,由外显子和内含子各60个组成,编码神经纤维瘤素。神经纤维瘤素的主要功能区(20~27号外显子编码)与哺乳动物三磷酸鸟苷活性蛋白(GAP)催化区基因产物有明显的序列同源性,该区域称为NF1GAP相关区域(GRD)。

GRD能够激活体内的Ras2GTPase,使ras蛋白的活性三磷酸鸟苷(GTP)结合

形式转变为无活性的二磷酸鸟苷(GDP)结合形式而抑制ras循环的AMP信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞生长。因此,GRD是Ras信号转导的负性调节功能,是NF1基因抑制肿瘤发生的关键。同时,Ras信号转导还可能另外通过mTOR通路(参与细胞分化和增殖,在另一种神经皮肤综合征——结节性硬化症发病机制中占据关键地位)抑制肿瘤的发生。

在GRD上游,一个富半胱氨酸/丝氨酸区域(CSRD),可能参与正向调节细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平,以及调控cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的信号通路而参与神经元细胞的生长与分化调节,其调节和功能异常可能导致学习、记忆和智能发育障碍。

NFⅠ型基因自发突变率高,有50百分之患者为新突变,是人类基因突变率最高的基因位点之一。但研究未发现明确的突变热点,其基因型和表现型也无明显联系。突变贯穿整个NF1基因序列,突变包括染色体畸变、碱基置换、插入突变、缺失突变、重复突变、无义突变、错义突变、终止突变、3’端非翻译区突变等,突变又以外显子21~27和11~17相对集中。

散发病例中,90百分之新突变发生在父系起源的染色体上,父源性细胞多发生碱基置换突变,母源性细胞多发生缺失。

NFⅡ型基因和致病生物学机制

NFⅡ基因定位于22q12.2区,共包含17个外显子,其中仅前15个外显子有致病性突变,16和17外显子为可选择的剪切外显子。基因编码产物称为merlin,由FERM区、α-螺旋区和C-末端组成,人体内merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2种亚型,但只有merlinⅠ型具备肿瘤抑制活性。merlin518位丝氨酸去磷酰化后形成闭合活性状态,其上游P21活化激酶(PAK)、cAMP依赖性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白质磷酸酶1δ,通过调控merlin的磷酸化而共同调节merlin的肿瘤抑制活性。

merlin集中位于细胞膜和细胞支架表面,可能通过间接调节细胞膜蛋白[如CD44、表皮生长因子受体(EGFR)等]、细胞黏附因子(如β连合蛋白、E钙黏蛋白等)和细胞骨架(如βⅡ膜收缩蛋白、F-肌动蛋白等)或与细胞质蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶(PIKE-L)、真核起始因子3(eiF3c)等]相互作用进而调控下游各种丝裂致癌信号通路(如PI3K、MAPK)影响细胞增殖分化。

NFⅡ型突变大致可分生殖细胞突变和体细胞突变两类,多数典型NFⅡ型患者是由生殖细胞NF2基因突变所致。突变包括小片段缺失或插入、等位基因丢失、无义突变、错义突变、移码突变、剪接突变及嵌合突变等。通常错义突变和大片段的缺失临床表现轻,而无义突变或移码突变等则临床表现较重。

目前,NF治疗仅限于肿瘤手术治疗和对症治疗,但随着分子生物学、分子遗传学等学科的发展,对NF的分子发病机制、基因研究将会不断的深入,从而为遗传咨询、产前早期诊断、甚至临床病因治疗提供更大的帮助。

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