外周血小板减少的原因有很多种，根据形成机理的不同分为血小板的生成减少、破坏增加和分布异常。
生成减少
生成血小板的巨核细胞是从骨髓造血肝细胞分化而来的。骨髓损伤也是血小板生成减低的最常见原因。
正常的造血功能全面受到抑制，甚至出现骨髓再生障碍。放疗、化疗以及接触某些毒性化合物均能导致骨髓巨核细胞的减少。病毒性肝炎和骨髓内肿瘤细胞的浸润亦能破坏血小板生成。造血系统恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤、急性白血病、恶性淋巴瘤和骨髓纤维化也常引起血小板生成缺陷。此外先天性缺陷及叶酸、铁等营养素的缺乏也会导致血小板生成的减少
破坏增加
血小板的破坏增加是血小板减少症中最常见的原因。根据发病机制的不同又可分为免疫性和非免疫性两种。非免疫性破坏主要由消耗增加引起，包括弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少、溶血性尿毒综合征、脉管炎以及人工瓣膜置换术引起的机械性损伤等。
免疫机制引起的原因主要有自身抗体、同种抗体和药物相关性抗体等原因。
分布异常
人体全身的血小板除分布在外周血中外，还有部分滞留在脾、肝等脏器内。如果某种原因引起血小板大量被扣留在脾脏内，也可导致外周血小板计数下降，这种分布上的异常多因脾功能亢进伴脾肿大所导致。此外体温过低也可导致血小板暂留于内脏。
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