硬皮病是一种以皮肤各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织疾病。目前病因尚不清楚，研究认为以下因素与硬皮病的发生有关：
免疫异常
目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病，这是近年来最为重视的一种看法。
在患者体内可测出多种自身抗体；患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。
遗传因素
根据部分患者有明显家族史，在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常，认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。
感染因素
不少硬皮病患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。
结缔组织代谢异常
患者有广泛的结缔组织病变，皮肤中胶原含量明显增多，在病毒活期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。
经成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。
血管异常
患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多可有小血管挛缩及内膜增生，故有人认为硬皮病是一种原发性血管病，但血管病变并非是本病唯一发病因素。
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