硬皮病病因尚不清楚，硬皮病是一种可以发于身体许多部位的皮肤科疾病，常常多见于腹、背、颈、四肢、面部等，给人们的皮肤健康带来了十分严重的伤害，以下为硬皮病的常用病因。
1、免疫异常：本病存在体液免疫和细胞免疫异常，在患者血清中可查到特异性抗Scl-70自身抗体。说明局限性硬皮病的病因与免疫紊乱密切相关。
2、结缔组织代谢异常：本病特征性改变是胶原产生过多，皮肤中胶原含量明显增多。
3、化学品与药物：也是常见的局限性硬皮病的病因，如聚氯乙烯，有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂、L色氨酸、博莱霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。
4、细胞因子的作用：某些细胞因子参与本病的发病，如转化生长因子、表皮细胞生长因子，血小板衍生生长因子等导致了角质细胞的变异。
5、遗传因素：根据部分患者有明显家族史，在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常，认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。
6、感染因素、不少硬皮病患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。
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