难治性癫痫的发病机制目前尚不清楚，一直是近年来研究的难点与热点，目前已知的难治性癫痫发病机制主要有：①耐药基因表达：近年来研究发现，难治性癫痫患有多重耐药基因表达，使抗癫痫药物在脑组织中浓度降低，从而影响治疗效果。
②神经网络重组：有明确的致痫灶的难治性癫痫者，病变区域内常有苔藓纤维芽孢形成，并与附近神经元形成异常突触联系，使对癫痫放电产生和扩散有屏蔽作用的齿状回变成癫痫性放电的增益器，促成难治性癫痫的形成。③线粒体功能异常：线粒体是能量代谢的主要场所，目前已经发现线粒体37个基因中有13个与难治性癫痫的形成有关，因而有人提出了“难治性癫痫是线粒体癫痫”的假说。
随着研究的进展，越来越多的假说被提出，但无任何学说能全面解释难治性癫痫的发生，所以难治性癫痫可能是多因素作用的结果，尚有待进行综合阐述。
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