微笑抑郁症与遗传因素有关，父母患病后，后代有可能出现抑郁症；但有家族史并不代表一定会患病。
研究发现，微笑抑郁症与遗传因素有密切关系。大概40%到70%的抑郁症患者有遗传倾向，如果直系亲属患有抑郁症，后代患抑郁症的几率要比其他人高2到4倍。但有微笑抑郁症家族史时，并不一定就会患病。
微笑抑郁症的其他诱因有神经生化因素、心理社会因素。如果大脑中某些神经递质代谢异常，使精神活动、心理功能状态低下，此时可能会出现微笑抑郁症。
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