当药物对癫痫病情没有明显作用时，一些癫痫患者便会采用手术治疗，对脑皮质病灶进行切除，通过开颅手术直接切除癫痫病灶或阻断传导通路。
开颅手术有非常大的风险，术前必须严格检查，确定患者的条件适宜才可以进行手术。常见的治疗癫痫的外科手术有：
脑皮质病灶切除术
适宜对象是：癫痫患者年龄在5岁以上；频繁发作并影响了日常的生活和学习；病灶位于大脑皮质，定位明确并与临床表现、脑电图、脑电地形图一致；经过正规的药物治疗但仍不能控制癫痫的发作者。引起癫痫的病灶不在大脑的重要功能区。脑皮质癫痫病灶切除术只能减少癫痫的发作次数，或辅以少量药物才能控制。不过这种手术是治疗癫痫效果最好的一种。
一侧颞叶切除术
适宜对象是：有轻微癫痫发作，如诉说视力突然看不清，闻到一种怪味；或从床上突然爬起，出外走动，但意识多无障碍。
有时也可表现为无故的恐惧焦虑，言语迟钝，情感淡漠，活动减少，经多次脑电图检查确认癫痫病灶位于一侧。经CT或核磁共振检查证实有局限性病变。如果癫痫病灶超过了术前或术中所估计的范围则手术效果不太理想。
大脑半球皮质切除术
适宜对象是：癫痫患者有明显的围产期脑部损伤史，表现为偏瘫，手的功能减退，乃至完全丧失，智力低下，性情暴躁，行为冲动，破坏物品，癫痫发作频繁。
药物治疗几乎完全失效。CT或核磁共振检查发现一侧大脑半球完全萎缩或脑室扩大。表明有病变的大脑已完全变性，必须予以切除。
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