食管癌的确切病因目前尚不完全清楚。一般认为可能与人们的居住环境、饮食习惯、生活方式等因素有关，是多种因素综合作用的结果。
(一)亚硝胺化合物近年来实验证明诱发食管癌的亚硝胺类有20多种，这些物质存在于某些食物、蔬菜和饮水中。
也可在体内和体外形成。如河南省林县等地居民常吃的酸菜中，亚硝盐的含量甚高。
(二)霉菌的致癌作用用霉变食物可诱发大鼠或小鼠食管和前胃的癌前病变或鳞癌，从这些霉变食物中可分离出白地霉、黄霉、根霉及芽枝霉等均能诱发动物肿瘤，这类霉菌与亚硝胺有促癌的协同作用。从我国调查部分食管癌的资料证明，高发区居民比低发区食用发酵和霉变的食物较多，如广东潮汕地区居民常吃的吃的鱼露。
(三)微量元素缺乏据调查我国食管癌高发区人体外环境中钼、锌、铜、镍的含量均偏低。
(四)饮食习惯食物的物理性刺激如热、粗、硬、吸烟、饮酒、以及营养缺乏等似与食管癌的发生有一定的关系。
(五)遗传易感性无论在食管癌高发区或低发区均可以找到食管癌的高发家族。说明有明显的家族性聚集现象。但是这种家族聚集现象是出于遗传因素所致抑或出于家族成员在相当长的一段时间中接受相同的环境致癌因素所致，目前尚无定论。
(六)食管的癌前病变食管慢性炎症、反流性疾病、贲门失弛缓症、缺铁性吞咽困难综合症、疤痕狭窄、白斑病等可能导致癌变。
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