巨核细胞生成不良性血小板减少症的原因如下：
(1)再生障碍性贫血与骨髓病性疾病各种原因引起的再生障碍性贫血，都有骨髓巨核细胞减少，血小板的生成减少等特点，血小板减少可以是再生障碍性贫血最早出现的表现，也可能是经过治疗之后血红蛋白及粒细胞恢复正常，血小板尚未得到恢复。
骨髓病性疾病如癌肿浸润骨髓，大多为肿瘤细胞损害巨核细胞，因此血小板生成减少。以上两种情况检查骨髓即可明确诊断，前者骨髓增生低下，巨核细胞减少;后者可查到肿瘤细胞。
(2)理化因素抑制骨髓理化因素如电离辐射、烷化剂、抗代谢药、细胞毒药等在治疗恶性肿瘤时，血小板减少是常见的并发症，或者直接毒害骨髓细胞，或者发生免疫反应。此类因素大多使骨髓弥漫性损伤，患者表现为全血细胞减少但少数患者巨核细胞对射线的作用较敏感，因此某些患者可只表现为血小板减少，巨核细胞减少。
(3)选择性抑制巨核细胞的因素氯噻嗪类药及其协同剂可以引起血小板减少，除通过产生血小板抗体的机理外，还通过抑制血小板的生成。个别孕妇服用此药后，可引起新生儿先天性血小板减少，母体可无症状。
(4)先天性巨核细胞生成不良该病罕见，巨核细胞及血小板明显减少，常伴先天畸形，如肾脏、心脏、骨骼等。预后差，约3%的患儿8个月内死于颅内出血母体孕期患风疹可为发病因素。
(5)其他雌性激素偶尔可以引起无巨核细胞性血小板减少。乙醇可以抑制血小板生成，这是长期大量饮酒患者血小板减少的较常见的原因。临床少有由血表现，停止饮酒后，血小板可恢复。
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