梅毒三期通过规范治疗仍可达到临床治愈，通常需接受青霉素注射治疗3-4个疗程。治疗效果主要与神经梅毒是否发生、治疗时机、药物敏感性、免疫状态及随访依从性相关。
梅毒三期虽已造成组织器官损害，但病原体仍可被清除。苄星青霉素每周肌注1次，连续3周为1个疗程，多数患者需重复2-3个疗程。心血管梅毒需住院接受水剂青霉素静脉滴注，神经梅毒则需更长时间治疗。
合并神经梅毒时需延长治疗周期至4-6周，并配合脑脊液检查。表现为头痛、认知障碍等症状者，可能需追加普鲁卡因青霉素每日肌注，同时联合糖皮质激素减轻炎症反应。
青霉素过敏者改用多西环素口服28天。合并HIV感染需延长治疗时间，免疫抑制患者可能出现血清固定现象，需定期检测快速血浆反应素试验滴度变化。
治疗后第1年每3个月复查血清学试验，第2年起每半年复查。血清滴度下降4倍以上视为有效，若24个月内未转阴需重新治疗。心血管及神经损害不可逆，但可阻止病情进展。
治疗期间禁止性接触，性伴侣需同步筛查。完成疗程后仍需监测血清学指标5年以上，出现视力异常、听力下降等新症状需立即复诊。
梅毒三期患者应保持充足蛋白质摄入，每日补充维生素B族及维生素C促进组织修复。避免饮酒及高脂饮食加重肝脏负担，适度进行太极拳等低强度运动改善血液循环。保持规律作息有助于免疫功能恢复，治疗期间出现吉海反应发热、头痛等属正常现象，需及时与医生沟通调整方案。所有衣物床单应高温消毒，皮肤树胶肿破溃处需每日碘伏消毒防止继发感染。
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