梅毒治疗通常需要2-4周完成青霉素疗程，实际时间受到感染分期、药物选择、免疫状态、治疗依从性和并发症等因素影响。
一期梅毒硬下疳期和二期梅毒皮疹期患者接受规范青霉素治疗后，2-3周可达到血清学转阴。早期潜伏梅毒治疗周期与显性梅毒相近，但晚期潜伏梅毒和神经梅毒需延长至3-4周，心血管梅毒可能需间歇性重复治疗。
苄星青霉素G是首选药物，每周肌注1次共2-3次即可完成疗程。对青霉素过敏者改用多西环素或头孢曲松需连续用药14-28天。神经梅毒需静脉注射青霉素G，每日4次持续10-14天。
HIV合并感染者治疗反应延迟，需延长1-2周疗程并加强随访。免疫功能低下患者可能出现血清固定现象，即使完成治疗仍持续低滴度阳性，此时需评估是否为治疗失败。
单次苄星青霉素注射的依从性达95%以上，优于需每日服用的替代方案。漏注或中断治疗可能导致梅毒螺旋体耐药，需重新计算疗程。治疗期间禁止性接触直至皮疹完全消退。
合并视神经炎、脑膜炎等神经系统损害时，疗程需延长至3周以上。妊娠梅毒需在孕早、晚期各进行1个疗程治疗。吉海反应治疗后的急性发热反应可能延长恢复期，需对症处理。
治疗期间应避免饮酒和剧烈运动，定期复查血清RPR/TRUST滴度，第一年每3个月检测1次，第二年每6个月检测1次。性伴侣需同步筛查治疗，日常用品需单独消毒。完成疗程后，多数患者2年内血清学转阴，但IgG抗体可能终身阳性不具传染性。出现新发皮损、视力异常或头痛等症状需立即复诊。
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