在临床中，生殖器疱疹主要和硬下疳、软下疳及白塞病鉴别。
生殖器疱疹为双侧生殖部位大面积皮损为其特征，初发损害有红斑、红色丘疹，迅速变成孤立或成丛的水疱、脓疱，继之破损形成浅表溃疡，常见多发性小脓疱，破溃时融合成较大的溃疡面。
溃疡持续4~15天，直至结痂或再上皮化;局部症状有疼痛、瘙痒、排尿困难、阴道或尿道分泌物。疼痛如不治疗，可持续2~3周，复发率高达55%~80%，约50%的男性在原发性生殖器疱疹消退后4个月内出现复发。平均复发次数为每年3~4次，但15%的病人复发次数每年高达8次或以上。实验室检查可检出HSV-2或HSV-1阳性。
硬下疳皮损常为单个偶有多个，溃疡基底和边缘触诊有软骨样硬度;不疼痛;表面较为清洁不经治疗可自行愈合，不留瘢痕无复发。
实验室检查：梅毒血清学试验RPR(+)，梅毒螺旋体(+)。
软下疳皮损为质软的溃疡，多个，局部症状有疼痛无复发，实验室检查可检出杜克雷嗜血杆菌阳性。
白塞病皮损也为多发溃疡，局部症状有疼痛，反复发作，伴有口腔溃疡及眼损害。
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