难治性抑郁症一般指采用足量、足疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗无效的抑郁症。
有人将抑郁症戏称为“心灵感冒”，感冒可以反复发作，抑郁症也是一种复发性疾病，从这二点上来看，两者的似乎有着相似之处。但是从治疗上看的话，抑郁症就远没有感冒这么简单了。众所周知，一般感冒的治疗并不难，吃点感冒药、多休息、多喝水，很快就可以痊愈。而“心灵感冒”的恢复远没有这么快，而治疗的效果也不容乐观。研究显示，将近30%的患者可能发展为难治性抑郁症。
那么难治性抑郁症是如何发生的呢？目前来看，这个问题尚且没有标准答案。导致抑郁症疗效不佳的因素众多，常见的有诊断错误、剂量不够、疗程不足、依从性差、合并其他躯体疾病或精神疾病等，以上都可以成为抑郁症难治的原因，因此要排除所有上述因素，仅从抑郁症这个疾病本身出发来确定真正“难治性抑郁症”并非易事。尽管如此，仍有大量的临床研究显示，具有以下因素的抑郁症往往疗效不佳，有可能成为难治性抑郁症。这些因素包括：老年期起病；合并焦虑、精神病性症状、认知损害；反复发作、既往疗效欠佳；伴发其他精神疾病、人格障碍、精神发育迟滞及各种躯体疾病；持续存在不能去除的应激因素；缺乏足够有效的社会支持系统等。
综上所述，难治性抑郁症的原因有些是可以通过正规系统治疗加以控制的，如诊断、剂量、疗程和依从性等问题；有些则具有不可控性，对于这些原因造成的难治性抑郁症恐怕需要多种治疗措施，多管齐下来对付了。
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