骨髓产生血细胞取决于有足够数量功能正常的干细胞，干细胞必须能反复自我增殖更新以保持其恒定数量，同时又能向粒、红、巨核细胞各系统分化，从而不断形成大量成熟血细胞。
干细胞缺乏或功能缺陷是再生障碍性贫血的原因。如严重再生障碍性贫血患者的骨髓造血干细胞培养显示，定向细胞减少，提示多能干细胞减少或功能障碍。许多再生障碍性贫血患者骨髓移植成功，提示骨髓的缺陷能够通过植入正常骨髓干细胞得以矫正，因此，干细胞缺乏或缺陷是这种贫血最常见的原因。
多能干细胞在特定的微环境条件下增殖更新。再生障碍性贫血也可能由于骨髓造血微环境缺陷造成。实验表明骨髓基质或微环境在血细胞增殖和成熟中很重要。如除非从正常骨髓获得贴壁细胞层，否则在长期培养中干细胞将不生长。骨髓移植成功亦不排除微环境异常，因微环境的干细胞是可移植的，骨髓微环境缺陷导致干细胞功能不足引起全血细胞减少，此型居少数。
骨髓基质细胞能够产生造血生长因子，如GM-CSF等，它把这些造血生长因子供给祖细胞，但再生障碍性贫血时调节造血的因子，如血和尿中的促红细胞生成系增加，故再生障碍性贫血的发生可能并非由于这些因子的减少。
再生障碍性贫血也可能是细胞或体液免疫对造血绷矓抑制的结果。近年来注意力集中于造血细胞的免疫抑制。如用抗淋巴细胞血清治疗再生障碍性贫血获得成功，在同卵双胎移植中常常需要免疫抑制治疗：只有50%同卵双胎再生障碍性贫血患者骨髓移植获得成功，其余50%只有免疫抑制进行预处理才能成功。已证明抑制性T淋巴细胞可抑制干细胞的生长和分化。再生障碍性贫血也可能是由抗干细胞抗体或抗造血前体细胞抗体所致。
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