皮肤癌的发病率各国或地区的差异很大，以澳大利亚为最高，约占其全部恶性肿瘤的一半。大多数的皮肤癌发生于皮肤白皙、蓝眼睛或灰眼睛、头发浅红色或金发的人，而较少发生于皮肤较黑的人，更罕见于黑人。即使处于相同的地理环境之中，白种人所发生的皮肤癌要比非白种人高出45倍之多。
某些因素可能与皮肤癌的发生有关，如过度的阳光暴晒，电离辐射，经常接触砷、柏油或沥青，吸烟，严重烧伤疤痕，各种癌前病变，如角化病、着色性皮病、慢性炎症以及免疫抑制和种族均与皮肤癌的发生有一定的关系。
其中大多数是由于太阳辐射线中的紫外线照射所致，尤其是中波紫外线(UVB，波长290-320mm)与皮肤癌的发生关系密切。长波紫外线(UVB，320-400)只能使皮肤变黑，对皮肤不产生明显的伤害作用；而短波紫外线(UVB，1-290mm)被大气层富有臭氧的平流层充分吸收，不能达到地球的表面，也不伤害皮肤。紫外光的长期暴露与皮肤基底细胞癌（BBC)的发生有关。
着色性干皮病迟早发生皮肤癌，白化病患者也常发生皮肤癌。值得注意的是，大气臭氧层受工业废气的其他气体的污染而变得薄弱，减弱了对紫外线的吸收，以致太阳辐射大量穿透到达地面，导致了皮肤癌的发病率剧增。
人乳头状病毒（HPV)感染与皮肤鳞状细胞癌有关，在皮肤鳞状细胞癌的癌细胞中有一半以上的能检出HPV-DNA的存在。
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