正常人与生殖器疱疹患者性接触时，性器官皮肤黏膜受到摩擦，病毒颗粒即可通过肉眼不能发现的微小裂隙进入皮肤黏膜角质形成细胞中，在细胞内复制繁殖，并直接播散到周围细胞。
被感染的细胞破坏溶解，弓起炎症反应，局部形成红斑、水疱等临床表现。随后，机体产生免疫应答来清除入侵的病毒，包括产生抗体、特异性细胞毒性T细胞及迟发性超敏反应。其中，特异性T细胞对保护性免疫是最重要的。单纯疱疹病毒原发感染后1周左右，血中出现中和抗体可阻止病毒持续性感染，抗体水平高时可阻止病毒侵犯神经系统。机体通过多种免疫应答清除疱疹病毒，使机体康复，但不能彻底消灭病毒。逃避了机体防御的病毒沿周围神经轴索进入骶神经竹中长期潜伏，即潜在性感染，为将来的复发留下隐患。当机体受各种诱因刺激时，潜伏的单纯疱疹病毒可被激活，沿神经轴索返回所支配的皮肤黏膜，引起复发性感染。
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