男性不育的遗传学病因

世界范围内大约有10%-15%的夫妇正遭受着不育的影响，这些夫妻中有约1/2是因男方因素不育，男方可能存在1项或多项精液指标低于WHO的下限值。男性不育的原因众多，近10年来诸多研究工作获得的进展，清楚了部分确切的病因，但仍有大部分的男性被诊断为“特发性男性不育”，即原因不明的不育。而其中不难推测的是，部分是由遗传学原因所致。

在男性不育的遗传学病因中被发现频率最高的两个是染色体畸变和Y染色体长臂微缺失。染色体畸变是X染色体增加，比例大约为1/600，称为Klinefelter综合征。病人的典型临床症状是睾丸萎缩和非梗阻性无精子症。通过核型分析或比较基因组杂交技术检测出也存在其他染色体异常，如环状Y染色体、同形双着丝粒和很小的Y染色体。此外，不育男性中常染色体的结构异常发病率也比正常生育男性高。罗伯逊易位和倒位是在男性不育中很常见的类型。这些病人的减数分裂中正常二倍体形成被破坏导致低效的精子产生。

Y染色体的95%是男性特异性的区域，包含性别特异性的胚胎发育的遗传物质，如SRY。但是Y染色体不像常染色体具有同源体，它不会发生同源重组，其遗传物质聚集在一条染色体上，若发生缺失则出现生育问题。Y染色体部分缺失病人中约10%是表现为非梗阻性无精子症，5%为严重的少精症，但不同人种之间类型和发病率存在差异。Y染色体长臂最常见的微缺失是与精子发生失败相关。

控制精子发生的基因称为无精子因子区域(AZF)。AZF区域包含了精子发育的关键基因，包括3各亚组分：AZFa、AZFb、AZFc。AZF微缺失是精子发生的关键基因被移除，该类型患者不能产生精子，因此Y长臂微缺失在无精症男性中比少精症男性更常见。但AZFc微缺失中70%可以检测到精子。

一般来说，Y染色体长臂微缺失在7%的不育男性中能够发现。AZFc区域缺失是最常见的，发生率达1/4000，合并非梗阻性无精子症则高达10%。AZFc缺失范围广泛，从小的亚带缺失到染色体内重组，甚至是完全缺失。尽管AZFc微缺失患者仍可以有精子发生，但数量显著减少。AZFc区域发生率最高的的缺失是gr/gr亚缺失。AZFc包含涉及精子发生的基因DAZ，DAZ在精子发育的所有时期都有表达。AZFa缺失较为罕见，占Y染色体微缺失的1%-5%，临床表现为唯支持细胞综合征，同时伴有睾丸缩小。

AZFa区域的重要组成是USP9Y、DBY及UTY，在精子发生过程中有重要作用。AZFb缺失约占10%，涉及的缺失都是大缺失，包括AZFb和AZFb+c缺失。临床表现为生精阻滞，多停留在精母细胞阶段，可能的原因是X、Y染色体配对过程中所需基因缺失，导致减数分裂中期染色体不配对，引起生精障碍。

此外，与生育相关的基因突变以及基因多态性都会导致男性不育。理解男性不育的遗传学是一项长期而艰巨的任务，目前我们治疗男性不育主要依靠辅助生殖技术，仍需发现更多的遗传学机制，寻求更多的特异性方法，为进一步的治疗创造更好的条件。