手足口病痊愈后一般不会复发，但可能因感染不同病毒亚型而再次发病。手足口病主要由肠道病毒引起，常见病毒型别包括柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型。
手足口病康复后，患者体内会对感染的特定病毒亚型产生抗体，短期内再次感染同一亚型病毒的概率较低。但肠道病毒有多个亚型，不同亚型间无交叉免疫保护作用。若接触其他亚型病毒，仍可能发生再次感染。儿童免疫功能尚未完善，在托幼机构等集体环境中更易发生重复感染。重复感染时症状通常较初次感染轻微，部分患儿仅表现为口腔疱疹或低热。
极少数免疫功能低下患儿可能出现同一病毒亚型的复发感染，这种情况多与病毒潜伏感染后再次激活有关。免疫功能缺陷患儿感染肠道病毒71型后，病毒可能长期存在于中枢神经系统或肠道组织中，当免疫力下降时导致病情反复。此类患儿需定期监测抗体水平，必要时进行免疫调节治疗。
预防手足口病复发需注意保持手卫生，接触患儿分泌物后及时用肥皂洗手。疾病流行期间避免带儿童前往人群密集场所，对患儿玩具、餐具等物品进行煮沸消毒。接种EV71型灭活疫苗可有效预防重症手足口病，但无法覆盖所有病毒亚型。若儿童痊愈后再次出现发热、皮疹等症状，应及时就医明确病原体类型。
