梅毒治疗首选青霉素类药物，早期规范治疗可完全治愈。治疗方案主要有苄星青霉素肌注、普鲁卡因青霉素肌注、头孢曲松钠静脉滴注，疗效与分期密切相关。
苄星青霉素是各期梅毒的一线用药，通过破坏螺旋体细胞壁发挥杀菌作用。早期梅毒单次肌注240万单位即可，晚期及神经梅毒需每周注射1次、连续3周。青霉素过敏者需进行脱敏处理。
对青霉素过敏者可使用多西环素或四环素口服，每日2次连续14-28天。头孢曲松钠对晚期梅毒和神经梅毒有良好穿透性，需每日静脉给药10-14天。替代方案疗效略逊于青霉素。
一期、二期梅毒治疗1-2周内皮损消退，血清学转阴需3-12个月。晚期梅毒需延长疗程，心血管梅毒可能需配合糖皮质激素。神经梅毒治疗期间可能出现赫氏反应，需住院观察。
治疗后第3、6、12个月需复查血清滴度，神经梅毒需复查脑脊液。血清学检测未达4倍下降需考虑治疗失败或再感染。HIV感染者需延长随访至24个月，监测频率加倍。
确诊前90天内有过性接触的伴侣均需接受筛查和治疗。妊娠期梅毒需在孕早、晚期各进行1个疗程治疗，避免母婴传播。治疗后应避免性接触至皮损完全愈合且随访证实无传染性。
治疗期间应避免饮酒，保持注射部位清洁。饮食需加强蛋白质和维生素摄入，适量补充B族维生素促进神经修复。日常衣物需单独清洗消毒，避免剧烈运动引发赫氏反应。治疗后6个月内建议使用避孕套，定期复查直至血清学转阴。合并HIV感染、糖尿病等基础疾病者需同步控制原发病，确保免疫功能稳定。
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