软骨肉瘤的发病原因可能与基因突变、遗传因素、放射性暴露、慢性炎症刺激及骨骼发育异常等因素有关。
软骨肉瘤患者常存在IDH1、IDH2或COL2A1等基因突变，这些突变可能导致软骨细胞增殖失控。TP53基因的失活突变也与肿瘤恶性程度相关，但具体机制仍需进一步研究。
多发性骨软骨瘤病Ollier病和马富奇综合征等遗传性疾病患者更易发展为软骨肉瘤。这类疾病通常与PTH1R或EXT1/EXT2基因缺陷相关，遗传倾向性显著增加发病风险。
既往接受过放射治疗的人群，尤其是儿童时期因其他肿瘤接受放疗者，其软骨组织可能发生继发性恶变。辐射诱导的DNA损伤通常在10-20年后显现，常见于骨盆和肩胛骨等部位。
长期存在的骨髓炎或骨关节慢性炎症可能刺激软骨细胞异常增生。炎症微环境中的细胞因子如IL-6和TNF-α持续作用，可能促进软骨细胞向恶性转化。
骨骼发育不良或软骨代谢障碍性疾病如软骨发育不全，可能增加软骨肉瘤发生概率。异常生长的软骨组织在力学负荷下更易出现细胞变异，常见于长骨生长板区域。
保持规律运动可增强骨骼强度，但需避免剧烈撞击类运动。饮食中适量补充维生素D和钙质，建议每日摄入300ml牛奶或等效乳制品。40岁以上人群建议每年进行骨密度筛查，既往有放射暴露史者需定期做MRI检查。出现持续骨痛、夜间痛醒或不明原因骨折时应及时就诊骨科，通过穿刺活检明确诊断。治疗期间需维持蛋白质摄入，必要时在营养师指导下使用医学营养补充剂。
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