乙肝治疗是抑制病毒，机体在接受药物治疗的时候，病毒为了避免被抑制也会发生一些变异。虽然耐药变异是客观存在的，但是耐药变异是可以早期认识的，也可以早期预防，尽量将耐药减少到最低程度，期待不出现变异是不现实的。
接受核苷类似物长期治疗的病人都有发生病毒耐药变异的可能，并随用药时间的延长而增加比例。但不同药物产生耐药变异概率和时间有较大差异，例如应用拉米夫定治疗的患者中发生耐药变异率较高，时间也可能较早。
治疗过程中HBVDNA下降迟缓的患者往往会较早较多发生耐药变异，更应密切观察。可通过HBVDNA定期复检而早期发现病毒反弹，即病毒载量下降后重新回升，这是发生耐药变异的苗头。
此时有条件的就应进行病毒耐药变异的相关检测，并及时调整治疗方案，采取控制病毒耐药的相应处理。
对拉米夫定耐药，可首选加用阿德福韦进行长期联合治疗或联合治疗显效后单用阿德福韦继续治疗；也可改用恩替卡韦治疗，但需要加大剂量至1mg（2片）/日。由于患者已存在有拉米夫定耐药毒株，故发生恩替卡韦耐药的可能明显增加。
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