系统性红斑狼疮的发病原因和发病机制尚未明确，目前的研究认为与遗产因素、环境因素、体内激素水平的变化等因素相关。
1、遗传因素
系统性红斑狼疮存在遗传的易感性，如同卵双胞胎的发病率约为40%，而异卵双胞胎仅为约3%。
患者的子女中，发病率约为5%，患者家族中患系统性红斑狼疮的可达到13%左右。
2、性激素
系统性红斑狼疮女性患者可占90%左右，本病的男女比例约为1:8～10，月经初潮前及绝经期后女性发病率较少，而育龄期、妊娠期发病率明显增加。无论是男性患者还是女性患者，其体内的雌三醇等激素水平明显升高，女性避孕药有时可诱发狼疮样综合征。
3、环境因素
日光、紫外线、某些化学药品如（青霉胺、肼苯达嗪、磺胺类等）、某些食品成分（如苜蓿芽）都可能诱发本病。
4、免疫学因素
免疫系统紊乱贯穿了系统性红斑狼疮的整个发病过程，遗传等内在因素加上外在的环境因素，导致免疫系统发生异常的免疫应答。
除以上因素外，感染、石棉或者矽接触、染发剂及其他不明抗原的刺激等均可能诱发系统性红斑狼疮。
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