强直性脊柱炎的病因目前尚不明确，其与类风湿关节炎之间的关系，是两种疾病或是一种疾病的两种表现，各学者意见尚不一致。但主要的观点是认为强直性脊柱炎与类风湿关节炎有原则的区别。强直性脊柱炎病因虽有多种学说，但迄今仍不十分清楚，西医关于本病病因及发病机制主要有以下几个学说。
（1）感染学说过去认为本病直接或间接与细菌、病毒感染有关。不少病例因感冒、扁桃体炎等感染引起。但从患者齿、鼻旁窦等病灶所分离出来的细菌种类很不一致，患者血液、关节中也从未培养出致病菌株。用大量抗生素消除感染病灶后，对症状和病程发展并无直接影响。也有人提及A组溶血性链球菌与本病发生有关，但并未能提出充分有力的证据。
（2）自身免疫学说起病时关节腔内有感染原侵入，作为抗原刺激骨膜或局部淋巴结中的浆细胞，产生特殊抗体。另一方面，抗原抗体复合物能促进中性粒细胞、巨噬细胞和滑膜细胞的吞噬作用，吞噬抗原抗体的复合物成为类风湿细胞。为消除这种复合物，类风湿细胞中的溶酶体向细胞内释放出多种酶（如葡萄糖酶、胶原酶、蛋白降解酶），细胞一旦破裂，这种酶外流，导致关节软组织滑膜、关节囊、软骨、软骨下骨质的损坏，从而引起局部病变。
（3）其他内分泌失调和代谢障碍学说认为本病的性别差异也许与内分泌有关；神经学说认为本病为中毒性神经营养障碍，但不能证实；遗传学说认为强直性脊柱炎较类风湿关节炎更具有明显的遗传特点，国内外有文献报道本病为遗传性疾病，认为亲代有HLA-B27抗原时，子代一半人具有HLA-B27抗原，所以强直性脊柱炎具有明显的家族性和遗传性；其他因素如寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、外伤、精神创伤等，也常常是本病的主要诱发因素。
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