心脏病不一定有遗传因素，但是某些先心脏病儿却与遗传有关，不过不一定父母有心脏病，而是父母的染色体中有问题，譬如象21三体综合征，18三体综合征，这些有染色体位置改变或异常的都是与遗传有关的。所以说父母有心脏病，孩子不一定有心脏病；父母没有心脏病，孩子不一定就不会有先心脏病。
在胎儿心脏发育阶段，若有任何因素影响了心脏胚胎发育，使心脏某一部分发育停顿或异常，即可造成先天性心脏畸形。这类有关因素很多，可分为内因和外因两类，以后者为多见。
1.内在因素主要与遗传有关，可为染色体异常或多基因突变引起。近年研究已表明，房室间隔缺损和动脉干畸形等与第21号染色体长臂某些区带的过度复制和缺失有关。第7、12、15和22号染色体上也有与形成心血管畸形有关的基因。据统计，大约有315种临床综合征伴有先心脏病，同一家庭中可有数人同患某一种先心脏病也说明其与遗传因素有关。
2.外在因素中较重要的为宫内感染，特别是母孕早期患病毒感染如风疹、流行性感冒、流行性腮腺炎和柯萨奇病毒感染等，其他如孕母缺乏叶酸，接触放射线，服用药物（抗癌药，抗癫痫药等），代谢性疾病（糖尿病，高钙血症，苯丙酮尿症等），宫内缺氧等均可能与发病有关。
虽然如此，绝大多数先心脏病患者的病因尚不清楚目前认为先心脏病的发生可能是胎儿周围环境因素与遗传因素相互作用的结果。因此，加强孕妇的保健特别是在妊娠早期适量补充叶酸，积极预防风疹、流感等病毒性疾病，以及避免与发病有关的因素接触，对预防先心脏病具有积极的意义。
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