梅毒主要通过青霉素类药物治疗，疗程根据分期不同通常为1-4周。治疗方法包括苄星青霉素肌注、普鲁卡因青霉素注射或口服多西环素替代方案，具体选择取决于感染分期、过敏史及并发症情况。
一期和二期梅毒推荐单次苄星青霉素240万单位肌注。青霉素过敏者可选用多西环素口服14天或头孢曲松肌注10天。治疗后需在6、12个月复查血清学试验，90%患者RPR滴度在1年内下降4倍以上。
病程超过1年或分期不明者需苄星青霉素每周肌注240万单位，连续3周。替代方案为多西环素口服28天。治疗重点在于预防神经系统和心血管系统损害，需随访血清学指标2年以上。
需住院接受水剂青霉素静脉滴注14天，后续追加苄星青霉素肌注3次。治疗期间可能出现吉海反应，表现为发热、头痛等炎症加重现象，需提前使用泼尼松预防。
孕妇确诊后应立即用苄星青霉素治疗，青霉素过敏者需脱敏处理后用药。规范治疗可98%预防先天性梅毒，但需每月复查血清学滴度直至分娩，新生儿需接受预防性青霉素注射。
所有患者治疗后第3、6、12个月需复查非螺旋体抗体滴度，神经梅毒需每6个月复查脑脊液至细胞计数正常。血清固定现象指治疗后1年滴度未降4倍，需评估治疗失败或再感染可能。
治疗期间应避免性接触至皮损完全愈合，所有性伴侣需同步筛查治疗。保持规律作息和均衡营养有助于免疫力恢复，维生素B族可改善神经损伤症状。急性期需限制剧烈运动，合并心血管病变者应进行心肺功能评估。日常接触不会传染，但需单独使用毛巾餐具并彻底消毒，梅毒抗体阳性者献血需永久延期。
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