没有肝炎也可能直接得肝癌。肝癌的发生并非必须经过肝炎阶段，只是肝炎是肝癌最重要的危险因素之一，没有肝炎的人群依然存在其他致病途径。
肝癌的主要致病因素有黄曲霉毒素暴露、长期大量饮酒、代谢相关脂肪性肝病、遗传易感性、华支睾吸虫感染。
黄曲霉毒素是主要由黄曲霉和寄生曲霉产生的代谢产物，常见于发霉的花生、玉米、大米等粮食及坚果中。黄曲霉毒素进入人体后主要在肝脏代谢，其代谢产物可与肝细胞脱氧核糖核酸结合，导致基因突变，进而诱发肝细胞癌变。长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，即使没有肝炎病毒感染，也可能直接损伤肝细胞并促发癌变。这类情况在气候潮湿、粮食储存条件较差的地区更为常见。日常生活中应注意粮食和坚果的干燥保存，发现霉变应整个丢弃，不要去除霉变部分后继续食用。治疗方面应尽早脱离污染源，并在医生指导下使用水飞蓟宾胶囊、复方甘草酸苷片、谷胱甘肽片等药物进行保肝治疗。
酒精主要在肝脏代谢，长期大量饮酒可导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，最终可能发展为肝癌。酒精的代谢产物乙醛具有明确的致癌性，可直接损伤肝细胞脱氧核糖核酸，并干扰肝细胞的正常修复过程，即使没有肝炎病毒感染，长期酗酒者发生肝癌的风险也明显升高。这类患者常表现为乏力、食欲减退、右上腹隐痛、肝区不适等症状。治疗上首先应严格戒酒，同时可在医生指导下使用多烯磷脂酰胆碱胶囊、还原型谷胱甘肽片、双环醇片等药物改善肝细胞损伤。
代谢相关脂肪性肝病与肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢异常密切相关。肝细胞内脂肪过度堆积可引起氧化应激和慢性炎症，部分患者可进展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化，进而发展为肝癌，全程可以没有肝炎病毒感染。这类患者往往没有明显症状，部分人可出现疲乏、右上腹不适、肝区胀满等表现。治疗以生活方式干预为基础，包括控制体重、合理饮食、规律运动，可在医生指导下使用二甲双胍片、吡格列酮片、维生素E软胶囊等药物辅助改善代谢和肝脏炎症。
部分肝癌患者存在家族聚集现象，提示遗传因素在肝癌发生中起到一定作用。某些基因的多态性可影响机体对致癌物的代谢能力、脱氧核糖核酸修复能力以及免疫监视功能，使个体在没有肝炎的背景下也更易发生肝细胞癌变。这类人群通常没有特异性症状，多在体检时发现肝脏占位性病变。对于有肝癌家族史的人群，建议定期进行肝脏超声和血清甲胎蛋白检测。治疗需根据具体病情在医生指导下选择手术切除、射频消融等方式，药物方面可遵医嘱使用仑伐替尼胶囊、索拉非尼片、卡瑞利珠单抗注射液等抗肿瘤药物。
华支睾吸虫感染多因食用未煮熟的淡水鱼虾引起，成虫寄生于肝胆管内，长期刺激可导致胆管上皮增生、胆管周围纤维化，进而增加胆管细胞癌和肝细胞癌的发生风险，这类肝癌同样可以在没有肝炎的背景下出现。患者早期可无明显症状，感染较重时可出现右上腹隐痛、消化不良、腹泻、肝区不适等表现。治疗方面应避免食用生的或半生的淡水鱼虾，确诊后可在医生指导下使用吡喹酮片、阿苯达唑片、三氯苯达唑片等药物进行驱虫治疗，同时针对肝脏病变进行相应处理。
日常生活中应注意饮食均衡，减少高脂高糖食物摄入，避免食用霉变粮食和坚果，限制酒精摄入，保持规律作息和适量运动，积极控制体重和血糖血脂。具有肝癌家族史或长期饮酒、代谢异常等高危因素的人群，建议定期进行肝脏超声和血清甲胎蛋白筛查，发现异常及时到肝病科或肿瘤科就诊。
