系统性红斑狼疮可累及多种系统和脏器，临床表现多样，应与皮肌炎、药物性狼疮、结节性多动脉炎、日光性皮炎、类风湿关节炎、硬皮病等疾病鉴别。
1、皮肌炎：皮肌炎典型的皮肤损害为双上眼睑实质性水肿性紫红斑，肌无力明显，但多数患者有血肌酶升高，肌电图示肌原性损害，肌肉活检有特异性炎症。
2、药物性狼疮：药物性狼疮患者常有服药史，DNA抗体多阴性，常于停药后消失，再次用药很快再发病。
3、结节性多动脉炎：结节性多动脉炎也可有多系统损害，但其自身抗体检查多为阴性，组织病理改变也与系统性红斑狼疮显著不同。
4、日光性皮炎：日光性皮炎患者皮疹集中于暴露部位，红斑、丘疹为主，不伴全身症状，免疫学指标阴性，脱离日晒1周内即可好转。
5、类风湿关节炎：类风湿关节炎X线显示关节特征性变化与系统性红斑狼疮补体，补体水平正常或升高，抗ds-DNA抗体阴性及抗Sm抗体阴性。
6、硬皮病：硬皮病患者主要表现为皮肤硬化、发红，坚实光亮与皮下组织粘连，不易捏起，血清Scl-70(+)，组织病理有特征性改变。
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