系统性红斑狼疮是一种全身免疫性疾病，可累计全身，如皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，及肺、心脏、血液等，故此临床表现多种多样，需与很多疾病相鉴别。
在此，仅列出几项常见的疾病进行鉴别。
(1)类风湿关节炎：以关节起病，尤其是类风湿因子阳性的系统性红斑狼疮患者，常误诊为类风湿关节炎，除免疫学检查外，还应密切随诊。系统性红斑狼疮关节疼痛、肿胀、晨僵等关节症状均较轻，持续时间短，为非侵入性，不留关节畸形
(2)多发性肌炎：系统性红斑狼疮肌痛轻，肌酶谱正常，肌电图无异常。多发性肌炎肾脏病变少见，抗ds-DNA、抗SM抗体均阴性。
(3)结节性多动脉炎：结节性多动脉炎可有皮肤、关节和肾脏受累，需与系统性红斑狼疮鉴别。
结节性多动脉炎的皮肤改变多为皮下结节，大关节肿痛，白细胞常升高，ANA和RF阴性。
⑷淋巴结增大：5%的患者以淋巴结增大起病，常伴有发热，易与霍奇金病及淋巴结结核相混淆。但其组织病理改变常为反应性淋巴结炎或坏死性淋巴结炎，应进一步进行免疫学检查。
⑸荨麻疹样皮损：以反复发作的荨麻疹起病者占患者的1%左右，易误诊为慢性荨麻疹，但典型的实验室检查有助诊断。
⑹其他：混合性结缔组织病、系统性硬化症、风湿热、白塞综合征，血清病等。
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