核苷酸类似物是治疗乙肝的常用抗病毒药物，治疗适应证筛选不当、初始药物选用不当、治疗时未定期监测、单药序贯治疗、未及时更改治疗方案等均可造成核苷酸类似物耐药。
1、治疗适应证筛选不当
部分患者采用核苷酸类似物治疗达不到预期效果，不属于该类药物适应人群，如肝脏炎症病变轻微的患者或ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期患者，使用核苷酸类似物易产生耐药性。
2、初始治疗药物选用不当
初始治疗时药物选用不当，如选择抗病毒作用弱切耐药率发生率低的药物易产生耐药性。
3、治疗时未定期监测
使用核苷酸类似物时，未密切观察患者治疗效果，未发现应答减弱而继续用药导致药效越来越低。
4、单药序贯治疗
对某一核苷酸类发生耐药而后改用其它核苷酸类似物治疗，造成患者产生对多种核苷酸类耐药的变异株，使用多种药物均效果差。
5、未及时更改治疗方案
对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，未及时采用无交叉耐药位点的核苷酸类似物联合治疗，可引起耐药性产生。
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