核苷（酸）类药物具有抗病毒功效，大大减少了乙肝患者肝硬化和肝癌的风险，但长期用药也会产生耐药，影响治疗效果。
严格筛选适应证、谨慎选择药物、及时换药、联合治疗、避免两种药物序贯单药治疗有助于缓解核苷（酸）类药物耐药问题。
1、严格筛选适应证：肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答，尤其是年龄<30岁的年轻患者，应尽量避免使用核苷（酸）类药物。
2、谨慎选择药物：开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。
3、及时换药：定期检测HBVDNA，治疗3-6月后HBVDNA没有下降，应考虑换药或加药，及早改变治疗方案，合并HIV感染、肝硬化等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。
4、联合治疗：对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。
对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗
对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗
5、避免两种药物序贯单药治疗：因对某一核苷（酸）类药物发生耐药而先后改用其它药物，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株，应避免单药序贯治疗。
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