原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一因素可解释其发病过程，很可能是某些因子长期共同作用的最终结果。
1.肺血栓栓塞
最初病理发现，临床诊断的原发性肺动脉高压患者约半数是慢性肺血栓栓塞，但以后的研发现，组织学上血栓栓塞性肺动脉高压不同于致丛性原发性肺动脉高压。
2.血管收缩
丛样病变形成是原发性肺动脉高压最终的血管形态学改变，而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。某些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV通道缺失或下调，提示钾通道异常可能在原发性肺动脉高压中起一定作用。
3.自身免疫性疾病
原发性肺动脉高压者，29％-40％循环抗核抗体阳性，11％合并雷诺现象，提示部分与自身免疫性疾病有关。
4-家族因素
最近几年的基因研究，认为家族性原发性肺动脉高压的特征是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。
5.与妊娠和月经周期有关的因素
原发性肺动脉高压经常在孕期被首先发现，妊娠过程血流动力学改变加重；月经周期可影响体血管的反应性，是否也影响肺血管尚不清楚。
6.药物与饮食
有些人可能是遗传易感或与常用药同用有关。
肝硬化与原发性肺动脉高压同时发生，可能是自身免疫过程的一部分。
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