克罗恩病的发病机制复杂多样，目前尚未完全明确，多年来研究者认为环境因素与克罗恩病的发病关系密切，其中以下几点可能为克罗恩病的病因。
1.感染
多细菌感染可能为克罗恩病的病因之一，其中类结核分枝杆菌与克罗恩病的关系已受到重视并且进行了大量的研究，并有证据表明与之相关，如克罗恩病病变呈慢性肉芽肿性炎症，与分枝杆菌感染表现的肉芽肿性病变相似；从患者肠粘膜、肠系膜肉芽肿中可以分离出分枝杆菌；多数克罗恩病患者血清学检查和PCR检测支持该菌感染等。
2.饮食
流行病学调查提示饮食也可能是克罗恩病的危险因素。早在20世纪40年代有人提出克罗恩病可能由牛奶过敏引起，在治疗出克罗恩病时采用无牛奶食谱。此外，面包的酵母、高糖、低纤维素饮食、甚至牙膏，曾怀疑是克罗恩病的危险因素，但均未被证实。最近，有研究者调查了现代饮食与克罗恩病的关系，发现可拉饮料、巧克力与克罗恩病呈正相关，即食用这些食物量越多，发病风险越高。
3.肠道菌群
有研究表明正常肠道菌群对克罗恩病的发生发展也起到重要作用：①克罗恩病的肠道炎症病变常发生在细菌密度高的部位，如患者肠病变部位如溃疡或肠瘘处，大肠杆菌和链球菌移居的阳性率达60％以上；②正常肠菌可产生多肽化学趋化物质，这些细菌产物是重要的炎症激活物；③某些细菌蛋白质与人体蛋白质分子结构相似，如HsP蛋白，这类细菌在某些易感者可诱发自身免疫反应；④大多实验性肠炎如knockoutmice研究显示，如果实验动物处于无菌环境，则不能诱发肠炎或仪表现为轻微的损伤；⑤采用肠菌制剂治疗克罗恩病可获缓解。
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