手足口病的传染源主要是患者和隐性感染者，传播途径包括接触传播、飞沫传播和粪口传播。病毒可通过疱疹液、呼吸道分泌物、粪便等排出体外，主要影响因素有接触密切程度、环境卫生状况、个人防护措施、病毒载量高低以及免疫力强弱。
急性期患者的口鼻分泌物、疱疹液中含有大量肠道病毒，直接接触被污染的衣物、玩具等物品后未及时洗手可能造成传播。发病后第一周传染性最强，疱疹结痂后仍可能携带病毒2-4周。
约30%的感染者无明显症状，但粪便中持续排毒可达4-8周。这类人群在托幼机构或家庭聚集环境中容易造成隐性传播，是疫情暴发的重要传染源。
病毒在室温下可存活数天，门把手、餐具等物体表面被污染后，儿童接触后再揉眼、摸口鼻可能感染。柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型对紫外线及含氯消毒剂敏感。
孕妇分娩时若存在病毒血症，可能通过产道传染新生儿。孕期感染EV71病毒可能导致胎儿宫内窘迫，新生儿可出现心肌炎等严重并发症。
目前未发现家畜或宠物作为长期宿主，但猪肠道中曾分离出与人手足口病相关的柯萨奇病毒。病毒可能在动物体内发生基因重组，增加传播风险。
预防手足口病需重视日常防护，饭前便后使用肥皂流水洗手至少20秒，避免共用毛巾等个人物品。流行季节减少前往人群密集场所，玩具餐具定期煮沸消毒。出现发热、口腔疱疹等症状应及时隔离，患儿粪便需用含氯消毒剂处理。接种EV71疫苗可有效预防重症，但需完成两剂次接种程序。保持居室通风干燥，每日紫外线消毒30分钟可降低环境病毒载量。
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