多数先天性室间隔缺损患者无直接生命危险，但缺损较大或合并其他畸形时可能引发严重并发症。危险程度主要与缺损大小、位置、肺动脉压力及是否合并感染性心内膜炎等因素相关。
小型缺损直径小于5毫米通常对血流动力学影响较小，部分可自然闭合。这类患者可能终身无症状，仅需定期随访。中型缺损可能导致儿童期活动耐力下降，但多数在成年期前通过手术干预可获得良好预后。
膜周部缺损最常见且自然闭合率较高，肌部缺损次之。肺动脉瓣下型缺损虽少见，但易导致主动脉瓣脱垂等继发损害，需早期干预。不同位置缺损对心脏传导系统的压迫风险存在差异。
长期左向右分流可导致肺血管重构，当肺动脉压力达到体循环水平时，可能出现艾森曼格综合征。此时已失去手术机会，患者平均生存期显著缩短，需进行肺血管扩张治疗。
缺损处湍流易损伤心内膜，拔牙等有创操作时细菌可能定植形成感染性心内膜炎。临床表现为持续发热、栓塞症状，需使用抗生素治疗4-6周，严重者需手术清除赘生物。
合并主动脉缩窄、法洛四联症等复杂先心病时，血流动力学紊乱更显著。这类患儿出生后即出现紫绀、喂养困难，需在婴儿期进行分期手术矫正。
建议所有确诊患者定期进行心脏超声和心电图检查，儿童每6-12个月评估一次，成人每2-3年复查。日常避免剧烈运动竞技，保持口腔卫生，接种流感疫苗。出现活动后气促、咯血或不明原因发热时应及时就诊。哺乳期母亲需保证叶酸和维生素B12摄入，孕期超声筛查可早期发现胎儿心脏畸形。
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