乙肝病毒对核苷类药发生耐药，首先是药物的作用减弱、甚至没有作用，所以病毒仍能大量复制，血清检查HBVDNA反弹。预防抗病毒药物耐药的方法主要包括合理选择抗病毒药，初始治疗使用强效、低耐药的抗病毒药物，定期监测病毒应答，应答不佳时及时换药。
1、合理选择抗病毒药：开始抗病毒治疗前必需检查，按血清病毒水平选择用药，不能随意改变疗程和剂量，避免不规则用药。
2、初始治疗使用强效、低耐药的抗病毒药物：乙肝抗病毒治疗是一个长期过程，初始治疗需使用强效、低耐药抗病毒药物，起始强效抑制病毒、晚期加药策略可以延长有效药物治疗时间，延迟病毒耐药的产生。
3、定期监测病毒应答：应用抗病毒药物期间应定期监测病毒应答情况，可每3个月检查肝功和HBVDNA定量，待病毒转阴后可每6个月检查一次。
4、应答不佳时及时换药：早期病毒应答能够快速持续抑制病毒载量至不可测水平，如疗效不佳应及时更改治疗方案，加用或换用其他抗病毒药物。
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