糖尿病的发病原因多种多样，包括内因和外因，如遗传、病毒感染、自身免疫、继发于其他疾病等。大多数糖尿病患者的病因并不明确，可能是遗传因素和环境因素共同作用而导致疾病发生发展的。
遗传是糖尿病发病的重要因素，部分糖尿病患者中明确有遗传因素的影响，如孪生兄弟或姐妹之中，一方发生糖尿病，另一方发生糖尿病的机率为50%，同卵双生者常同时发病，父母均为糖尿病患者，其子女的发病风险较父母为非糖尿病者明显增高。现在多认为糖尿病为多基因遗传病，疾病的发生不是由某个基因决定的，而是基因量达到或超过其阈值时才有发病的可能。
许多糖尿病发生于风疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、柯萨奇病毒等感染后，其发病机制可能与病毒感染导致病毒性胰腺炎有关。部分患者体内发现了抗胰岛β细胞抗体，病理检查也可看到胰岛中有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润现象。
某些1型糖尿病患者在发病早期应用免疫抑制治疗可以得到良好的效果，甚至痊愈。
肾上腺皮质功能亢进、功能性垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤等都可以引起继发性糖尿病，即症状性糖尿病，长期应用利尿剂、皮质激素、肾上腺能药物者，都可能导致或促使糖尿病加重。
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