除自身免疫性疾病外，还有一些全身性疾病在皮肤上也会出现色素脱失斑，如结节性硬化症与苯丙酮尿症，这些疾病引起的皮肤色素脱失，需要与白癜风相鉴别。
结节性硬化症是一种常染色体显性遗传疾病。患者有明显的智力迟钝、癫痫、眼与肺部病变，其皮肤损害有皮脂腺瘤、甲周纤维瘤、鲛鱼皮斑与脱色素斑片，这种脱色素斑多数与生俱有，分布全身但以躯干为多，少见于臀部与面部，排列不规则，孤立地几个至百余个不等，一般大于1cm，呈卵圆形或条状叶形。它是由于黑素细胞内黑素颗粒的黑素化减弱而引起的，因此脱色不如白癜风那样完全变白。这种白斑在浅色肤种中不明显，须用午氏灯检查才可辨认出。苯丙酮尿症是一种罕见的遗传病，是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，导致血内苯丙氨酸的蓄积，并因其抑制酪氨酸-酪氨酸酶的反应，导致毛发和皮肤色素减退。在色素减退的皮肤上易发皮炎、
湿疹为其特征。此外，在红孩病(又称蛋白质营养不良)所见到的皮肤色素减退是由于食物中缺少动物蛋白，体内缺乏氨基酸(包括酪氨酸)所致，也常见到由于皮炎而引起的红斑、脱屑与色素改变。
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