肺动脉高压的靶向治疗药物的进展

肺动脉高压是一种以肺血管重构为特点的致死性疾病。传统的PAH治疗药物有利尿剂、抗凝药物、钙拮抗剂等。近20年来，随着对PAH病理生理机制认识的不断深入，出现了靶向治疗PAH的药物，包括前列环素及其类似物，5型磷酸二酯酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂。

目前这些治疗能改善患者的症状，延长患者的生存时间，但不能阻止或逆转PAH的疾病进程。近年来，由于对PAH病理生理过程的认识逐渐加强，大量新型的靶向治疗药物正在不断的研发出来，为未来PAH的治疗提供新的治疗武器。现就PAH靶向治疗药物的进展综述如下。
一、PAH的传统治疗靶点及药物
1、前列环素、前列环素类似物以及前列环素受体激动剂
前列环素刺激血管内皮细胞产生cAMP从而扩张血管，还能够抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及血小板的聚集。在PAH患者中，前列环素水平及功能均异常降低。依前列醇是第一个静脉制剂，能够显著改善特发性肺动脉高压（IPAH）患者的症状，提高生存率。然而，依前列醇半衰期短（3-6分钟），需要持续静脉泵入以维持治疗效果，不良反应常见。另外，依前列醇属热不稳定药物，需要使用冰袋进行保存，使用不方便。目前其他前列环素类似物，如静脉注射的曲前列环素，吸入的伊洛前列醇热稳定性好，方便使用，在临床上已广泛应用。但是口服的前列环素类似物制剂，如贝前列素，与目前的吸入或静脉制剂相比临床效应不佳。所有的前列环素类似物都有相似的副作用，包括头痛、恶心、腹泻、皮疹等。
Selexipag是一种前列环素受体激动剂，其活性代谢产物对人体前列环素受体具有高度选择性，故不良反应较前列环素类似物大大减少，另外它的半衰期长达7.9小时，每天仅口服两次即可。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究显示，selexipag能降低肺血管阻力，显著提高心脏指数[1]。
2、5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂和可溶性鸟甘酸环化酶激活剂
正常情况下，NO与可溶性的鸟甘酸环化酶（sGC）结合，介导cGMP的合成，激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致钾离子通道开放，细胞内钙离子浓度降低，从而扩张血管，减少平滑肌细胞的增殖。由于PDE-5可特异性分解cGMP，因此PDE-5抑制剂可抑制cGMP分解，从而导致cGMP升高。目前已经在国内上市用于治疗PAH的PDE-5抑制剂有西地那非（sildenafil）、伐地拉非（vardelafil）和他达拉非（tadalafil）。西地那非和他达那非均可改善肺动脉血流动力学参数、提高运动耐量和生活质量。新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE-5的作用是西地那非的20倍，而且价格较西地那非更为低廉，尤其适合发展中国家的国情，因此临床应用前景十分乐观。但目前无三种PDE-5抑制剂相比较的多中心、大样本和长期研究证据。