严重的糖尿病周围神经病变通常表现为肢体末端感觉异常、疼痛、肌肉萎缩无力、自主神经功能障碍、足部溃疡坏疽等，这些症状提示神经损伤已较为广泛，患者应及时就医评估。
这是糖尿病周围神经病变最早的表现之一，多从脚趾或手指开始出现麻木感、蚁走感、袜套样感觉减退，部分患者会感到局部发凉或发热。感觉异常在夜间往往更明显，患者对温度、疼痛的感知能力下降，容易在不知不觉中发生烫伤或外伤，并且伤口愈合缓慢。这种感觉异常随病情进展会向近端蔓延，从脚趾逐渐延伸到小腿、大腿，影响日常行走和手部精细动作。
随着神经损伤加重，患者会出现自发性的针刺样、电击样或烧灼样疼痛，这种疼痛可以持续存在，也可能阵发性加剧。疼痛部位常不固定，可出现在双下肢、足底、手指或躯干，轻触皮肤或衣被摩擦即可诱发剧烈疼痛，称为痛觉过敏。夜间疼痛常使患者难以入睡，情绪烦躁，部分患者甚至因疼痛而不敢下地行走，严重影响生活质量。疼痛症状往往提示神经纤维已经发生实质性损害，需要积极控制血糖并接受神经修复治疗。
神经损伤进一步加重后，运动神经纤维受累，导致所支配的骨骼肌失去神经营养支持。患者会出现足部小肌肉萎缩，表现为足弓塌陷、足部变形，行走时脚趾抓地无力，容易绊倒。随着病程延长，小腿肌肉萎缩明显，双腿粗细不对称，患者自觉下肢无力，上楼梯或从坐位站起时费劲。上肢受累时可出现手部肌肉萎缩，握力下降，精细动作如拿筷子、扣纽扣变得困难，此时神经损伤已经较为严重，属于进展期表现。
当糖尿病周围神经病变累及自主神经时，患者会出现多系统功能紊乱的表现。心血管系统方面可能出现静息时心跳加快、体位性低血压，即从卧位或坐位突然站起时头晕、眼前发黑；消化系统方面可出现胃排空延迟、顽固性便秘或腹泻交替；泌尿生殖系统方面可出现排尿无力、尿潴留、勃起功能障碍等。此外，患者常有出汗异常，表现为上半身多汗、下半身少汗或无汗，足部皮肤干燥、脱屑，容易皲裂。自主神经功能障碍提示神经损伤范围广泛，属于重度阶段。
终末期最严重的表现是糖尿病足。由于感觉缺失和自主神经功能异常，患者足部保护性感觉丧失，加上肌肉萎缩导致足部受力点改变，皮肤容易在受压处形成溃疡。小伤口因局部血液循环障碍和神经修复能力差而难以愈合，逐渐加深扩大，可深达肌腱、骨骼，继发细菌感染后出现红肿、脓性分泌物、恶臭。若感染控制不住或血管闭塞严重，足趾或整个足部会出现干性或湿性坏疽，皮肤发黑、坏死，严重时可能需要截肢。足部溃疡坏疽是糖尿病周围神经病变致残致死的重要原因，必须立即就医处理。
严重的糖尿病周围神经病变患者日常应严格控制血糖，遵循糖尿病饮食，适量摄入蔬菜水果和全谷物，保证优质蛋白摄入，避免高糖高脂食物。每日检查双足是否有破损、水疱或颜色改变，穿宽松柔软的鞋袜，洗脚水温不宜过高。适度进行散步、游泳等有氧运动，避免长时间站立和剧烈运动。定期复查神经传导速度、肌电图等指标，发现异常及时在医生指导下使用营养神经药物和镇痛药物，不可自行处理伤口或随意用药。
