关于乙肝抗病毒发生耐药，最早的观点是换药，从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有20%-30%的患者会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明加药优于换药。
不必恐慌
耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害，而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。
在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周时定期检查；发现耐药迹象及时联合治疗，仍然可以获得良好的治疗效果。
不可立即停用
发现耐药后如果立即停止使用该药物，会导致原本对此敏感的病毒株的控制降低，导致乙肝病毒复制增加，病情加重。原来使用的核苷（酸）类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。
联合治疗
任何核苷类药物发生耐药后，都要联合治疗，加入耐药位点完全不同的药物，有条件用干扰素的也可以加用一个核苷类药物，用长效干扰素加恩替卡韦，效果比较好。也可以加用一些免疫增强剂，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
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